Đưa tin: Phạm Thu Thuỷ, Nguyễn Thị Chính

 Ngày 07/10, Ủy ban Nobel của Viện Karolinska (Thụy Điển) đã trao giải Nobel Y học  2019 trị giá 913.000 USD cho ba nhà khoa học GS. William G. Kaelin (Đại học Harvard, Mỹ), GS. BS. Peter J. Ratcliffe (Đại học Oxford, Anh) và GS. Greff L. Semenza (Đại học John Hopkins, Mỹ) vì các phát hiện về “cơ chế cảm nhận và đáp ứng của tế bào với mức oxy”. Trước đó, họ từng giành giải thưởng Albert Lasker cho nghiên cứu Y học cơ bản năm 2016. Những phát hiện này mở ra chiến lược mới trong điều trị các bệnh đột quỵ, thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác. 

Hình 1: Ba nhà khoa học Gregg L. Semenza, Peter J. Ratcliffe và William G. Kaelin

 Từ lâu oxy đã được biết đến là dưỡng khí cần thiết để duy trì sự sống. Trong khí quyển, khí oxy chiếm 21% thể tích (tương đương áp suất 160 mgHg). Trong các mô, tế bào của cơ thể ở trạng thái bình thường hàm lượng oxy dao động từ 5-9% (tương đương với áp suất riêng phần của oxy trong máu động mạch PaO₂ từ 40-75 mmHg). Tình trạng thiếu hụt hay giảm oxy trong máu và các mô sẽ dẫn đến nhiều tác động xấu đối với cơ thể. Thiếu hụt oxy máu (hypoxemia) tới một mức độ nào đó có thể dẫn tới suy giảm và thiếu hụt oxy ở các mô (hypoxia), khi hàm lượng oxy < 1% (tương đương áp suất 0-20 mmHg), ví dụ như khi leo núi hay tập thể thao. Hypoxia không chỉ xảy ra trong các quá trình phát triển sinh lý bình thường của cơ thể như quá trình phát triển phôi thai mà còn xảy ra ở nhiều điều kiện bệnh lý khác nhau như xơ vữa động mạch, hội chứng ngưng thở khi ngủ, say độ cao, đột quỵ, ung thư. Một số đáp ứng của cơ thể đối với hypoxia được biết đến như tăng nhịp thở, tăng sản xuất hồng cầu, thay đổi trao đổi chất, tăng phát triển mạch máu của các khối u rắn, … Tuy nhiên, cơ chế đáp ứng và thích nghi của tế bào với các mức độ oxy khác nhau vẫn là bí ẩn cho tới khi phát hiện của 3 nhà khoa học được công bố.

Các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng tình trạng thiếu hụt oxy tại các mô (hypoxia) sẽ kích thích tăng cường sản xuất hormone erythropoietin (EPO) do thận tiết ra để thúc đẩy sản xuất hồng cầu, từ đó làm tăng tốc độ vận chuyển oxy trong máu đến các mô và tế bào của cơ thể. Ngoài ra hypoxia cũng dẫn tới cảm ứng tăng cường biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các enzyme của quá trình đường phân. Hormone EPO được mã hoá bởi gene erythropoietin (gene EPO).

Năm 1991, giáo sư Semenza và cộng sự đã tìm ra trình tự DNA đáp ứng với hypoxia nằm ở vùng tăng cường phiên mã ở đầu 3’ (3’ enhancer) của gen EPO trong tế bào gan và thận của chuột thí nghiệm, trình tự này được gọi tắt là HRE (Hypoxia Response Element). Năm 1995, cùng với các cộng sự, ông phát hiện yếu tố phiên mã cần thiết cho việc cảm ứng tổng hợp EPO là protein HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor 1). HIF-1 cảm ứng tổng hợp hormone EPO bằng cách gắn với trình tự HRE trên gen EPO.

Năm 1995, Semenza và cộng sự đã tinh chế và xác định được cấu trúc của HIF-1 gồm hai protein thành phần: HIF-1α và ARNT. Protein ARNT luôn được biểu hiện trong khi HIF-1α nhạy cảm với hàm lượng oxy. Từ nghiên cứu của Semenza và các nghiên cứu khác cũng cho thấy, HIF-1α được tổng hợp và tích luỹ trong nhân tế bào khi hàm lượng oxy thấp hoặc ở mức bình thường, và bị phá huỷ khi hàm lượng oxy cao.

Trong khi đó, giáo sư Kaelin và các cộng sự tại Đại học Y Harvard đang tiến hành các nghiên cứu về bệnh Von Hippel-Lindau (một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự hình thành các khối u và các nang chứa chất lỏng ở nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể), có nguyên nhân chính là do đột biến gen mã hoá yếu tố kiểm soát khối u VHL và phát hiện sự vắng mặt protein VHL (pVHL) trong tế bào sẽ dẫn tới tích luỹ HIF-1α.

Độc lập với nghiên cứu của giáo sư Semenza và Kaelin, giáo sư, bác sỹ Ratcliffe một chuyên gia về thận tại Đại học Oxford cũng đang tiến hành các nghiên cứu về cơ chế cảm thụ oxy của tế bào và phát hiện pVHL là yếu tố cần thiết cho quá trình phá huỷ HIF-1α khi hàm lượng oxy cao.

Tuy nhiên cơ chế phân tử của quá trình này vẫn chưa được sáng tỏ cho đến năm 2001 khi Kaelin và Ratcliffe đồng thời phát hiện ra rằng quá trình hydroxyl hoá 2 proline trong HIF-1α protein bởi enzyme proline hydroxylase sẽ cho phép protein này được nhận biết bởi pVHL và là tín hiện cho quá trình phá huỷ HIF-1α trong tế bào bởi proteasome. Đây là phát hiện mấu chốt quan trọng trong cơ chế cảm biến với mức oxy của tế bào (Hình 2).  Ngoài gen EPO, khoảng 300 gene khác nhau trong tế bào được phát hiện chứa trình tự HRE.

Hình 2: Cơ chế hoạt động của HIF protein. 

Tóm lại, khi hàm lượng oxy ở mức thấp, HIF-1α được tổng hợp, sau đó được tích luỹ trong nhân tế bào, kết hợp với tiểu phần ARNT tạo thành phức hợp protein HIF hoàn chỉnh. HIF sau đó liên kết với các trình tự đáp ứng với hypoxia (HRE) của gene EPO, cảm ứng quá trình tổng hợp hormone EPO làm tăng lượng hồng cầu trong máu. Khi hàm lượng oxy cao, HIF-1α được hydroxyl hoá và bị phá huỷ bởi proteasome. Cơ chế thích ứng (adapt) với mức oxy này không chỉ xảy ra với gen EPO mà còn với hàng trăm gene khác nhau trong tế bào. Điều này mở ra triển vọng mới nhằm tìm kiếm các giải pháp điều trị hypoxia và các bệnh có liên quan như thiếu máu, đột quỵ, ...

(Xem thông tin về lễ trao giải tại: https://www.youtube.com/watch?v=gxAT6Ah06lc)

 Tài liệu tham khảo:

1.     

1.   Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

2.   Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O₂ tension.  Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

3.   Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

4.   Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O₂ sensing. Science, 292, 464-468

5.   Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O₂-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472